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  • BETA SANUVA®

    16-02-2010

     Quest'inverno sarà ricordato come la stagione di maggior allerta sanitaria da più di mezzo secolo, per la concomitanza d'influenza stagionale e pandemica. La mutazione verificatasi nel virus dell'influenza suina è un evento che i virologi hanno sempre temuto; sfortunatamente le dinamiche diffusive  sono state così repentine da non permettere misure di contenimento efficaci. Le pesanti ripercussioni del virus A (H1N1) sulla salute pubblica a livello mondiale sono note a chiunque.

     

    La disponibilità di vaccini è attualmente limitata e le procedure semplificate con cui sono stati ottenuti hanno generato scetticismo tra molti medici e in larghe fasce di popolazione. Gli antivirali funzionano solo in pochi casi ed il loro uso massivo è fortemente sconsigliato per non selezionare  ceppi resistenti.

    Queste ed altre considerazioni hanno fatto salire la domanda di prodotti naturali che possano aiutare a prevenire e combattere l'influenza, tanto la stagionale che la pandemica. In questa direzione l'efficacia di alcuni nutraceuticals è suffragata da vari studi, anche clinici, pubblicati in letteratura. E' noto, ad esempio, che gli anti-ossidanti innalzano la resistenza alle infezioni tenendo in equilibrio il bilancio redox cellulare mentre altri principi attivi lo fanno stimolando il sistema immunitario. Ancora più interessanti sono alcuni composti che interferiscono con la penetrazione e la replicazione dei virus influenzali. E' il caso del beta-glucano, del resveratrolo e delle antocianine, dimostratisi efficaci in vitro ed in vivo. Associandoli si può formulare un blend* adatto ad integratori nutrizionali che mirano ad aumentare le difese organiche contro l'infezione. Come per altre associazioni non farmaceutiche, in mancanza di studi specifici sul complesso in toto, l'idea-guida (da sottoporre comunque a verifica sperimentale) è che l'effetto dei singoli componenti possa essere additivo o ancor meglio sinergico. Si può azzardare che la miscela abbia un meccanismo d'azione multi-task contro i  virus influenzali, comunque scevro da rischi di resistenza e con un profilo tossicologico molto favorevole .

     

    * Beta-sanuva TM è un'associazione calibrata di resveratrolo, antocianine di sambuco, beta-1,3-1,6-D-glucano da S. cerevisiae, polifenoli e pro-antocianidine oligomeriche d'uva. Commercializzato in esclusiva da Nutraceutica srl via Idice 1270 -40050- Monterenzio (BO).

     

    Cenni sui meccanismi molecolari dell'infezione. E' causata da virus ad RNA della famiglia ortomyxoviridae, classificati come A,B e C in base alle proprietà sierologiche delle nucleoproteine e delle proteine di matrice (MP1). Fra i tre, i virus A sono i più rilevanti in termini clinici e socio-sanitari perchè più virulenti e  proni a scatenare pandemie. Sono costituiti da un inviluppo lipidico proveniente dalla cellula-ospite, 9 proteine strutturali e 8 RNA a singola elica ed a polarità negativa; le glicoproteine emoagglutinina (HA) e neuramminidasi (NA) sono codificate rispettivamente dai segmenti 4 e 6 dell'RNA. Ad oggi, si conoscono 16 sottotipi d'emoagglutinina (H1-H16) e 9 di neuramminidasi (N1-N9) che possono variamente combinarsi fra loro. Negli uccelli (il principale serbatoio del virus A) sono stati isolati tutti i sottotipi, mentre nell'uomo solo alcuni.

    Il ciclo replicativo inizia con il binding delle HA a siti delle membrane cellulari contenenti residui d'acido sialico; il virus è quindi internalizzato in un endosoma e grazie a condizioni di pH favorevoli create da un canale ionico (proteina M2) viene poi disassemblato. Le ribonucleoproteine virali translocano nel nucleo dove il genoma è replicato e trascritto dalle RNA-polimerasi-RNA-dipendenti. L'RNA messaggero è sintetizzato direttamente a partire dall'RNA virale ed in aggiunta viene prodotto un RNA complementare (cRNA) che serve da template per la sintesi di nuovo acido nucleico. In una seconda fase i prodotti della biosintesi sono esportati dal nucleo al citosol della cellula infettata, in uno step che, lo vedremo, è importante per l'azione anti-virale di alcuni composti.

    Gli eventi post-trascrizionali (in particolare il riassemblaggio dei componenti) sono controllati da specifiche proteine regolatorie (NS1). Le HA si ripristinano a partire da un precursore (HA0) per clivaggio catalizzato da proteasi tripsino-simili della cellula ospite.

     

    Trans- resveratrolo:  è una fitoalexina corrispondente al 3,5,4'-triidrossi-trans-stilbene (fig. 1) che alcune piante sintetizzano in risposta a vari stimoli fisiologici e in condizioni di stress organico. Assurse agli onori della cronaca nel 1992  quando fu identificato nel vino rosso [1] e se ne postulò un ruolo per spiegare il famoso french paradox, ossia la relazione inversa tra consumo di questa bevanda e incidenza di malattie cardio-vascolari in aree, come la Francia, ad elevato introito alimentare di grassi saturi. Da allora è diventato uno dei fito-composti più indagati dimostrando, prevalentemente in vitro, interferenze positive su molti processi fisiopatologici. Si trova in buone concentrazioni nel Polygonum cuspidatum, nella buccia d'uva nera (50-100 μg/g), nelle arachidi ed in altri semi, frutti e droghe vegetali. Le concentrazioni nel vino rosso variano da 0,2 a 5,8 mg/l a seconda del vitigno, delle condizioni climatiche e di coltivazione. Oltre all'azione antiossidante diretta,  sono state definite farmacologicamente quella sul sistema cardiovascolare [2] [3], alcuni effetti chemoprotettivi/anticancerogeni [4] [5] [6], l'azione immuno-modulatoria [7] [8] ed anti-infiammatoria [9] [10].

    In vitro il resveratrolo ha effetti anti-virali su Herpes simplex virus (HSV) 1 e 2 e sull'HSV-1-acyclovir-resistente [11]. La replicazione viene contrastata in modo reversibile e dose-dipendente inibendo l'attivazione del NF-k-B da parte del virus. Gli HSV, infatti, aumentano la loro efficienza replicativa inducendo una persistente translocazione nucleare di questo fattore. Oltre a ciò, il resveratrolo agisce direttamente sulla trascrizione del genoma virale e sulla sintesi del DNA interferendo sull'espressione genica di alcune proteine-chiave in più passaggi del processo di replicazione.

    Ai fini della nostra discussione è importante uno studio italiano che ha dimostrato l'effetto anti-replicativo del resveratrolo anche nei confronti dei virus influenzali A [12]. Un'azione antivirale aspecifica è riscontro abbastanza frequente tra le molecole antiossidanti ed è legata al ripristino (per una via glutatione-dipendente) del bilancio redox intracellulare alterato dall'infezione [13].

    Palamara e coll. hanno però verificato che l'efficacia in vitro del resveratrolo non è legata al potere antiossidante bensì all'inibizione della Protein Chinasi C (PKC) cellulare, la quale regola lo stato di fosforilazione e l'attività di varie macromolecole biologiche. Ne conseguono il blocco della translocazione dell'RNA virale dal nucleo al citosol e la ridotta espressione di proteine della late-phase replicativa. Lo studio è stato eseguito su linee cellulari MDCK di rene di cane (Madin Darby Canine Kidney) infettate con virus A/Puerto Rico/8/34/ H1N1 (PR8). L'efficacia del resveratrolo è stata stimata  dosando le unità d'emoagglutinina (HAU) e misurando l'effetto citopatico 50 % (CPE50) dopo 24, 48 e 72 ore dall'infezione. Il fitocomposto inibisce la replicazione in modo dose-dipendente in un range di concentrazione 10-40  μg/ml; il 90 % d'inibizione si ottiene già con 20 μg/ml, mentre con 40 μg/ml il  blocco è completo. Valutazioni della cinetica virale in presenza di resveratrolo hanno portato gli autori ad escludere l'inattivazione e l'inibizione d'adsorbimento dei virioni quali possibili meccanismi.

    L'effetto inibitorio è massimo aggiungendo il resveratrolo alla coltura cellulare 3-9 ore dopo l'infezione, il che porta a concludere che siano implicati passaggi della fase post-trascrizionale. Nelle linee sperimentali, rispetto ai controlli, esso riduce l'espressione di emoagglutinina (HA) come tale e nella sua forma precursoriale. Lo stesso succede per la proteina di matrice 1 (MP-1)con un ruolo-chiave nel trasporto degli RNA virali fuori dal nucleo della cellula ospite. A conferma di quanto ipotizzato vi è il riscontro che il resveratrolo mima gli effetti dell'H7, un inibitore ad ampio spettro delle chinasi. L'ipotesi conclusiva di Palamara e coll. è la seguente: inibendo la PKC ed influenzando lo stato di fosforilazione di una serie di secondi messaggeri ed effettori cellulari, il resveratrolo riduce la biosintesi di HA ed MP-1 e favorisce la ritenzione nucleare del genoma del virus influenzale A, interferendo negativamente con la replicazione.

    Non agendo direttamente sul virus il resveratrolo non solo sarebbe poco soggetto ad instaurare fenomeni di resistenza ma potrebbe anche funzionare indipendentemente dalla specie infettante . I risultati in vitro sono in accordo con un test in vivo su un modello murino d'infezione influenzale. Il trattamento con resveratrolo (20 μg/die) prima dell'inoculo col PR8 aumenta la sopravvivenza degli animali del 40 % rispetto ai controlli (placebo) riducendo i titoli polmonari del virus. Gli effetti polmonari dell'infezione verrebbero mitigati dall'inibizione della replicazione e dell'infiammazione sostenuta dal già citato NF-k-B [14].

    La piena esportabilità all'uomo dei risultati ottenuti da questi ed altri incoraggianti lavori andrebbe confermata sperimentalmente con trials clinici adeguati. Il dibattito è aperto anche sulla farmacocinetica del resveratrolo che è assorbito per via orale, ma ha una biodisponibilità piuttosto bassa per l'intenso metabolismo pre-sistemico intestinale ed epatico di first pass con formazione dei corrispondenti solfati e glucuronati [15]. E' da valutare, in particolare, se i metaboliti conservano le attività del parent-compound e se le concentrazioni raggiunte nelle potenziali sedi farmaco-dinamiche suffragano gli effetti biologici [16][17].

     

    Antocianine di sambuco: il S. nigra è una pianta d'antica tradizione etnobotanica utilizzata come diaforetico, lassativo, diuretico e nel trattamento delle affezioni respiratorie. La droga è costituita dai fiori e dalle bacche i cui estratti oltre alla notevole azione antiossidante hanno dimostrato una certa efficacia contro alcuni Herpes ed Influenza virus sia in vitro che in vivo. I composti attivi in questo senso sono le antocianine, pigmenti polifenolici glicosidici dei quali le bacche di sambuco sono una delle fonti naturali più importanti. Tra questi spiccano il cianidin-3-glucoside e cianidin-3-sambubioside ma , più in generale, tutto il fitocomplesso ha un potere antiossidante tra i più alti nell'ambito dei cosiddetti frutti rossi [18]. Un estratto standardizzato di bacche di sambuco ha inibito varie specie di virus influenzali in vitro ed è risultato efficace nell'alleviare i sintomi e ridurre il tempo di guarigione in uno studio di piccolo raggio condotto su una comunità rurale israeliana [19].

    I test sono stati effettuati con ceppi A/Shangdong 9/93 (H3N2), A/Texas 36/91 (H1N1), A/Beijing 32/92 (H3N2), A/Singapore 6/86 (H1N1), B/Panama 45/90, B/Yamagata 16/88 e B/Ann Arbor 1/86 infettando linee MDCK. L'analisi quantitativa dei flavonoidi presenti nell'estratto è stata fatta per via spettrofotometrica (assorbanza a 516 nm, risultati non citati nella pubblicazione). Incubando 8 HAU per 1 ora con l'estratto diluito 1:4 si inibisce l'emoagglutinazione dei virus A/Beijing 32/92 (H3N2), A/Singapore 6/86 (H1N1), B/Panama 45/90 e B/Yamagata 16/88; diluizioni maggiori del prodotto richiedono tempi d'incubazione più lunghi. L'effetto anti-replicativo è stato verificato  su tutti i ceppi citati e su altri agenti responsabili d'influenza nei tacchini e nei suini allevati in Nord Europa (A/Sw/Ger 2/81, A/Sw/Ger 8533/91, A/Tur/Ger 3/91). Si tratta d'un processo dose-dipendente che si manifesta solo se l'incubazione con l'estratto avviene prima dell'inoculo dei virus. Secondo gli autori, alcuni componenti flavonoidici  si legherebbero direttamente alle proteine dell'inviluppo virale alterando la funzione d'aggancio dell'emoagglutinina. Verrebbe inibita la sialidasi che catalizza lo sgancio del virus dal suo recettore per la successiva internalizzazione. Sull'uomo, una ricerca-pilota ha confrontato contro placebo l'effetto dell'assunzione quotidiana d'estratto di sambuco durante un'epidemia di Influenza B Panama. Il gruppo sperimentale era costituito da 15 soggetti, contro 12 del gruppo di controllo: la somministrazione dell'estratto o del placebo è avvenuta entro 24 ore dall'esordio dei sintomi ed è stata protratta per 3 giorni. Il 93,3 % dei soggetti del gruppo sperimentale hanno mostrato un sensibile miglioramento dello score sintomatologico (inclusa la febbre) dopo 2 giorni di trattamento, mentre quelli del gruppo-placebo (91,7 %) hanno aspettato in media 6 giorni per ottenere risultati comparabili. Il dosaggio su campioni di siero prelevati nella fase di convalescenza mostra anche un maggior titolo anticorpale nei soggetti che hanno assunto il sambuco, che stimola la risposta immunitaria dell'ospite.

    Questo è stato dimostrato su monociti prelevati da volontari sani ed incubati con l'estratto: aumenta la sintesi e il release di almeno quattro citochine pro-infiammatorie (TNF-alfa, IL-1β, IL-6, IL-8) e di una citochina anti-infiammatoria (IL-10) [20].

    I risultati in vivo sono in accordo con quelli di un altro mini-lavoro su un gruppo di scimpanzè d'uno zoo ai quali il prodotto è stato somministrato profilatticamente, tutti i giorni, per l'intera stagione invernale. Gli animali trattati sono stati meno contagiati dall'influenza rispetto ai loro conviventi non trattati e (quando si sono ammalati) i loro sintomi sono stati meno pesanti e sono scomparsi prima [21]. Molto interessanti e d'attualità sono i risultati ottenuti da Roschek e coll. secondo cui alcune antocianine di sambuco si legano al virus A(H1N1) e prevengono l'infezione in vitro [22]. Per identificarle sono stati accoppiati DART-TOF-MS (Direct Analysis in Real Time Mass Spectrometry) e Direct Binding Assay. I flavonoidi di sambuco si legano ai virioni della variante umana dell'Influenza A (H1N1) ed in vitro inibiscono l'infezione con una IC50 di 252 /- 34 μg/ml.

    Due composti (composto A e B in fig. 2) sono stati isolati e identificati come responsabili del legame alle particelle virali; testati singolarmente hanno valori di IC50 comparabili con quelli dell'oseltamivir e dell'amantadina, due noti antivirali.

    Dopo somministrazione orale, le antocianine sono ben assorbite in forma glicosidica nello stomaco e nel tenue probabilmente con un sistema che coinvolge i carrier di membrana del glucosio; vengono successivamente metabolizzate per metilazione e glucuronazione nel fegato ma l'emivita, come per il resveratrolo, è sostanzialmente bassa [23] [24].

     

    β-1,3-1,6-D-glucano: i beta-glucani sono una famiglia complessa di omopolimeri del glucosio e rappresentano i principali polisaccaridi strutturali della parete cellulare di funghi e batteri. Possiedono una catena lineare con legame 1-3 e si differenziano soprattutto per posizione e grado delle ramificazioni, che sembrano essere specie-specifiche: quelle 1-4 sono tipiche dei batteri mentre le 1-6 predominano nella parete dei funghi.

    Dimensioni ed assetto conformazionale influenzano molto gli effetti biologici [25] ed il β-1,3-1,6-D-glucano da S. cerevisiae è risultato uno dei più attivi. Appartengono ai biological response modifiers e sono implicati nell'inizio della risposta immunitaria alle infezioni batteriche e fungine. Vengono assorbiti a livello del tenue, internalizzati dai macrofagi e da questi parzialmente idrolizzati. I frammenti più piccoli sono trasportati al midollo osseo, alla milza ed ai linfonodi.

    Agiscono su recettori specifici presenti sulle cellule implicate nei meccanismi di difesa: Dectin-1, Complement Receptor 3 (CR3), Tolls-like receptors 2 e 6 (TLR 2-6) sono i principali siti farmacodinamici [26] [27] [28].

    Anche il beta-glucano (come il resveratrolo) ha una bassa biodisponibilità ma dopo somministrazione orale determina una buona risposta sistemica immunitaria, sia umorale che cellulare. E' un potente immuno-modulatore che stimola l'immunità innata e quella adattativa; la prima è basata su sistemi che devono riconoscere e rispondere velocemente alle infezioni. Per farlo, utilizzano il recettore dectina-1 che dopo aver legato il beta-glucano presente sulle pareti cellulari avvia nei macrofagi, nei neutrofili e nelle cellule dendritiche che lo esprimono una serie di eventi (fagocitosi, chemotassi, biosintesi di citochine ed altri mediatori) mirati all'eliminazione del microrganismo invasore. Con la dectina-1 cooperano i recettori TLR2 e TLR6 [29] ma la cascata di eventi a valle dell'attivazione recettoriale non è stata ancora chiarita completamente. Sembrerebbero coinvolti il NF-k-B, la proteina CARD-9 ed il Nuclear Factor of Activated T cells (NFAT) [30]. Il risultato finale potrebbe essere l'aumentata sintesi e release di IL-6, IL-10, IL-12, TNF-alfa.

    La risposta immunitaria adattativa (cioè quella che riconosce somaticamente dei patterns antigenici cui l'organismo è stato precedentemente esposto) sembrerebbe attivata dal beta-glucano attraverso i CD4 ( ) e la via endocitica del MHC II [31]. Altre azioni sono mediate dai recettori CR3, espressi soprattutto sulle membrane delle cellule natural killer, dei neutrofili e dei linfociti. Per loro tramite, i beta-glucani avviano il riconoscimento opsonico e la fagocitosi mediante gli iC3b, i frammenti che si formano dalla proteolisi del C3b e promuovono il binding dei patogeni opsonizzati a specifici recettori sui fagociti e sulle cellule NK.

    La lactosilceramide è un altro recettore dei beta-glucani isolato da frazioni di membrana leucocitaria; il binding indurrebbe la biosintesi e il rilascio della proteina MIP-2 (Macrophage Inflammation Protein 2), l'attivazione dell'NF-K-B e delle funzioni ossidative ed antimicrobiche dei neutrofili.

    Il razionale per includere il β-1,3-1,6-D-glucano in una associazione di nutraceuticals che aumenti le difese del'organismo contro l'influenza è ampiamente suffragato da questi ed altri studi (anche clinici) che dimostrano la sua efficacia nell'aumentare la resistenza organica a molte infezioni, incluse quelle virali.

    E' stato valutato l'effetto del β-1,3-1,6-D-glucano da S. cerevisiae sulla polmonite  da influenza suina in porcellini di 5 giorni, privati del colostro materno [32]. Sono stati creati 4 gruppi di 10 animali: a due di questi è stato somministrato il nutraceutico (50 mg/die) per 3 giorni prima dell'inoculo del virus; gli altri due hanno ricevuto solo il diluente. Gli animali pre-trattati con beta-glucano hanno subito lesioni meno gravi rispetto ai gruppi-placebo (P < 0,05) e hanno mostrato cariche virali polmonari inferiori, segno d'una minore velocità di replicazione del patogeno. Parallelamente, nei fluidi di lavaggio bronco-alveolare è stata misurata una concentrazione di IFN-gamma ed NO maggiore rispetto ai controlli.  

     

    Estratto d'uva (> 92 % polifenoli, 200 ppm resveratrolo, 15 % OPCs): abbiamo accennato che gli antiossidanti sostengono in maniera aspecifica le resistenze dell'organismo mantenendo in condizioni ideali il bilancio redox cellulare. I virus influenzali, infatti, alterano questo equilibrio omeostatico  depletando il pool di GSH; le stesse lesioni provocate a carico dell'albero respiratorio sono sostenute in parte dall'eccesso di radicali superossido, rilasciati in seguito all'attivazione dei macrofagi e dei neutrofili che infiltrano i tessuti infettati. I radicali ossigenati non sembrano, invece, indurre l'apoptosi cellulare [33].

    Molti antiossidanti naturali e di sintesi, incluso il GSH esogeno, si possono candidare ad anti-influenzali vista l'attività in vitro ed in vivo [34]. L'N-acetil-cisteina, ad esempio, riduce sensibilmente la mortalità nei topi infettati ed ha effetto sinergico con la ribavirina [35].

    Ciò lascerebbe ipotizzare che la co-somministrazione con antiossidanti possa  migliorare l'efficacia della chemioterapia anti-virale.

    In una formula nutraceutica pensata contro l'influenza, un estratto d'uva ad alto contenuto in polifenoli (> 92 %) e pro-antocianidine oligomeriche (OPCs) apporta un considerevole effetto antiossidante (ORAC > 17000) che crea un "terreno cellulare" favorevole all'azione sul virus, diretta o indiretta, degli altri componenti.

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